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Fortbildung

Ergebnisse einer In-vitro-Untersuchung zur oralen Gewebetoxizität

 

Erhöhtes Risiko einer Medikamentenassoziierten Kiefernekrose (MRONJ)

Ausgabe 3, 2019

Auf der 68. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft für Kieferchirurgie im Mai 2018 wurden von cand. med. dent. Linda Liebaug, Doktorandin der Arbeitsgruppe Medikamenten-assoziierte Kiefernekrose (MRONJ) der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie in Tübingen, experimentelle Ergebnisse zur Ätiologie der MRONJ unter Kombinationstherapie onkologischer Therapeutika vorgestellt. Der Beitrag wurde mit dem Preis für den besten Erstlingsvortrag der Jahrestagung ausgezeichnet.

Antiresorptiva wie Bisphosphonate und der monoklonale Antikörper Denosumab werden in der Behandlung von Tumoren, Knochenmetastasen, Osteoporose und anderen Knochenstoffwechselkrankheiten seit Jahren erfolgreich eingesetzt. Seit 2003 wurden allerdings schwerwiegende Nebenwirkungen am Kieferknochen beobachtet, die heute als Medikamenten- assoziierte Kiefernekrosen (MRONJ) bezeichnet werden. Erstmals beschrieb Robert Marx diese als Erscheinung bei der Gabe von Bisphosphonaten (Marx, 2003). Besonders onkologische Patienten leiden unter dieser zusätzlichen Belastung, die zumeist auch eine weitere psychische sowie körperliche Beeinträchtigung zu ihrer Grunderkrankung darstellt. Ätiologie und Therapie der M e d i k a m e n t e n - assoziierte Kiefernekrose stellen für Behandler noch immer eine große Herausforderung dar. Bislang wird vermutet, dass es sich um eine multifaktorielle Pathogenese handelt, in der beispielsweise die Antiangiogenese, eine lokal hohe Konzentration der Bisphosphonate im Kieferknochen und die Schädigung von lokalen Zelltypen mitwirken. Untersuchungen zur Ätiologie der Denosumab-bedingten Kiefernekrosen stehen noch am Anfang.

Fortschritte. In den letzten Jahren konnten in der Krebstherapie zunehmend Fortschritte erzielt werden. Hierzu zählt unter anderem der Einsatz von neuen Antikörpertherapien zur gezielten Bekämpfung von Tumoren, z. B. bei Nierenzellkarzinomen. Einzelne Fallberichte in der Literatur lieferten in der vergangenen Zeit jedoch auch Hinweise dafür, dass diese Therapieansätze zusätzliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer Kiefernekrose darstellen (Guarneri et al., 2010). In einer Studie von Lescaille et al. (2014) wurden onkologische Patienten, die als Therapie den VEGF-Inhibitor Bevacizumab in M o n o t h e r a p i e oder in Kombination mit dem B i s p h o s p h o n a t Zoledronat erhalten haben, untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass die Inzidenz der K i e f e r n e k r o s e n bei einer Kombination der Medikamente deutlich erhöht war. Dabei fiel auf, dass die M e d i k a m e n t e n - assoziierte Kiefernekrose zu einem früheren Zeitpunkt der Therapie auftrat und sich gehäuft multiple Nekrosen bildeten. Insbesondere war ein Anteil von 70 Prozent Spontannekrosen, d. h. Nekrosen ohne Co-Risikofaktoren, wie Zahnextraktionen oder Druckstellen durch Prothesensättel, auffällig (Lescaille et al., 2014).
Als weitere risikobehaftete Medikamente, die eine Medikamenten-assoziierte Kiefernekrose bedingen können, werden daher auch neue Krebstherapeutika wie u. a. die „Immune Modifying Substances“ (IMS) und „Targeted Therapies“ (TT) diskutiert (Ruggiero et al., 2014). Zu diesen Substanzen gehören der beschriebene VEGF-Inhibitor Bevacizumab sowie Tyrosinkinaseinhibitoren (Sunitinib, Sorafenib) und mTOR-Inhibitoren (Rapamycin).
Auch neuere Fallberichte, zum Beispiel aus der Kopenhagener MRONJ-Kohorte, bestätigen diese Erkenntnisse und weisen eine erhöhte Inzidenz von Medikamenten-assoziierten Kiefernekrosen assoziiert mit den Targeted Therapies auf, bei der sich die Nekrosen ebenfalls spontan entwickelten. Es sind hierbei allerdings ebenso Fälle beschrieben, bei denen sich sogar unter alleiniger Gabe einer Kombination des Immunsuppressivums Everolimus und des Tyrosinkinaseinhibitors Sunitinib eine Kiefernekrose entstand (Abel Mahedi Mohamed et al., 2018).

Versuchsthematik. Unsere Arbeitsgruppe ist im Rahmen eines Projektes der Fragestellung nachgegangen, ob tatsächlich ein additives Risiko der Kombinationstherapie für die Entwicklung von Kiefernekrosen besteht. Ziel der Untersuchung war es, in einem Real-Time-Zellexperiment am Beispiel von oralen Gingivafibroblasten systematisch zu prüfen, ob eine gesteigerte Toxizität bei den genannten Kombinationstherapien vorliegt. Da ein lokal beeinträchtigtes Immunsystem des Kieferknochens für die Pathogenese der Kiefernekrose eine entscheidende Rolle zu spielen scheint (Hoefert et al., 2010), wurde in der Untersuchung zudem ein Schwerpunkt auf die Analyse des immunologischen Einflusses auf die Zellen gelegt. Es ergab sich hierdurch die Frage, ob durch die Exposition von Bakterientoxinen wie Lipopolysacchariden (LPS) und einer Co-Kultur mit monozytären Zellen (THP-1-Zellen) zur Simulation der immunologischen Interaktion der Zellen (Miniimmunologiemodell) das Risiko der Entwicklung einer Medikamenten-assoziierten Kiefernekrose verstärkt wird.

Real-Time Zellanalytik. Beispielhaft für die einzelnen Medikamentengruppen wurden die bereits genannten Antiresorptiva Zoledronat und Denosumab in Kombination mit den Tyrosinkinaseinhibitoren Sunitinib und Sorafenib sowie dem VEGF-Inhibitor Bevacizumab und dem mTOR-Inhibitor Sirolimus getestet. Dabei wurden hohe, mittlere und auch niedrige Konzentrationen der Medikamentenkombinationen verwendet. Die gleichen Kombinationen wurden unter der Exposition von LPS ebenfalls getestet. Die Analyse unter der Co-Kultur von THP-1-Zellen beschränkte sich auf Ansätze der Medikamentenkombinationen von den Antiresorptiva mit Bevacizumab und Sunitinib.
Die Impedanz-basierte Zellanalytik des xCELLigence® RTCA DP Instruments (ACEA Biosciences Inc.) ermöglichte eine Messung der Überlebensrate der adhärent wachsenden humanen Gingivafibroblasten (HGFs) unter dem Einfluss von unterschiedlichen Medikamentenkombinationen. Über Goldsensorelektroden am Boden von Mikrotiterplatten, die 70 bis 80 Prozent dieses Bodens erfassen, wird in einem zeitlich definierten, kontinuierlichen Intervall die Adhäsion der Zellen gemessen und diese anschließend grafisch dargestellt. Die Messung ist hierbei vor allem abhängig von der Anzahl der Zellen, die am Boden der Plates adhärent wachsen. Aber auch Veränderungen in Größe und Form der Zellen werden hierdurch erfasst. Aus einer Kontrollgruppe ergibt sich eine für die humanen Gingivafibroblasten charakteristische Standardkurve der Überlebensrate der Zellen (siehe Abb. 1). Nach dem Aussäen der Zellen bildet sich eine stabile Zellphase in Form eines Monolayers. Nach 48 Stunden erfolgte der Medienwechsel unter Zugabe der jeweiligen Medikamentenkombination. Die aus zwei parallelen Ansätzen gemittelten Kurvenverläufe der unterschiedlichen Kombinationsansätze wurden dann mit der Kontrollkurve verglichen und ausgewertet.
Die Auswertung zeigt verminderte Wachstumskurvenverläufe der Zellen unter der Medikamentenkombination von Zoledronat und Sunitinib. Diese werden auch unter der Kombination von Zoledronat mit Sorafenib und Bevazicumab beobachtet. Daraus lassen sich verkürzte Überlebenszeiten der Gingivafibroblasten unter dem Einfluss dieser Medikamentenkombinationen herleiten. Die Zugabe von Lipopolysacchariden scheint einen weiteren negativen Effekt auf die humanen Gingivafibroblasten zu haben, da sich auch hier eine Veränderung des Kurvenverlaufes, in Form eines generalisierten frühzeitigen Abfalls der Überlebenskurve der Zellen, zeigt. Unter dem Einfluss der THP-1-Zellen ergeben sich wiederum vergleichsweise deutlicher sinkende Überlebenskurven. Besonders die Medikamentenkombinationen mit den Tyrosinkinaseinhibitoren und dem VEGF-Inhibitor zeigen im Miniimmunologiemodell im Vergleich zur Kontrolle eine verminderte Überlebensrate.

Zytokinprofil. Zur Bestimmung der Interleukine und Zytokine, die von den humanen Gingivafibroblasten produziert wurden, wurden Enzyme-linked Immunosorbent Assays (ELISAs) der Überstände der Zellkulturen angefertigt. Gemessen wurden dabei die Interleukine IL-1ß, IL-6, IL-8 sowie die Signalmoleküle Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und Tumornekrosefaktor (TNF).
Die Ergebnisse dieser Messungen zeigen unter anderem, dass sich die Zytokinproduktion unter der bakteriellen Endotoxinexposition im Versuchsmodell im Vergleich zwischen den Kontrollgruppen deutlich erhöht. Die IL-6-Produktion beispielsweise vermindert sich hingegen unter dem Einfluss der Medikamentenkombination mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib stark. Diese Umkehrung kann als Zeichen für eine inadäquate Reaktion der Zellen unter dem Medikamenteneinfluss interpretiert werden. Unter dem Einfluss des VEGF-Inhibitors Bevacizumab war konsequenterweise eine fehlende Produktion von VEGF zu beobachten.

Fazit der Untersuchungen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich signifikante Verkürzungen der Überlebenszeit von humanen Gingivafibroblasten unter einer Kombination von Zoledronat mit den Tyrosinkinaseinhibitoren Sunitinib und Sorafenib sowie mit dem VEGF-Inhibitor Bevacizumab ergeben haben. Es ist daher von einer gesteigerten Empfindlichkeit der humanen Gingivafibroblasten unter dem beschriebenen Medikamenteneinfluss auszugehen. Die Zugabe von LPS sowie der THP-1-Zellen zeigte häufiger einen frühzeitigen und auch veränderten Abfall der Überlebenskurve.y
In zellmorphologischen Untersuchungen haben sich unter diesen Expositionen ebenfalls Toxizitätseffekte feststellen lassen. Daher lässt sich darauf schließen, dass unter bakterieller Reizung, zum Beispiel in Form einer Gingivitis oder Parodontitis, eine Verstärkung dieses Effekts möglich ist. In diesem Zusammenhang ist ebenso eine gestörte Wundheilung nach Mikrotraumata denkbar. Ferner könnten gestörte Abläufe in der Angio- und Vaskulogenese, wie unter dem Einfluss des VEGF-Inhibitors Bevacizumab, vor allem die anfangs beschriebene Zunahme von spontan entwickelten Medikamentenassoziierten Kiefernekrosen begünstigen.

Fazit für die Klinik. Im Rahmen unserer In-vitro- Realtime-Experimente konnte erstmalig nachgewiesen werden, dass unter Kombinationstherapie von Antiresorptiva mit neuen onkologischen Therapeutika wie den Tyrosinkinaseinhibitoren ein verringertes Überleben von HGF-Zellen besteht. Somit scheint ein erhöhtes Kiefernekroserisiko (MRONJ) bei den Patienten vorzuliegen, die eine solche Therapiekombination erhalten. In Konsequenz sollte diese Patientengruppe engmaschiger kontrolliert und hinsichtlich der Verbesserung der Mundhygiene intensiver motiviert werden, als es zurzeit empfohlen wird. Auch sollten diese Patienten stringenter auf Druckstellen von Zahnersatz kontrolliert und zur konsequenten Selbstkontrolle angehalten werden.

Danksagung. Wir danken dem IZKF Promotionskolleg der Medizinischen Fakultät der Eberhard- Karls-Universität Tübingen, die sowohl das Projekt als auch die Doktorandin als erste Zahnmedizinstudentin des Kollegs förderte. Ferner gilt unser Dank der AOCMF, die die Studie im Rahmen eines größeren Projektes ebenfalls unterstützt hat.
Das Literaturverzeichnis finden Sie unter www.zahnaerzteblatt.de oder kann beim IZZ bestellt werden unter
Tel: 0711/222966-14
Fax: 0711/222966-21
oder E-Mail: info@zahnaerzteblatt.de

cand. med. dent. Linda Liebaug,
MTA Adelheid Munz,
Prof. Dr. Siegmar Reinert,
PD Dr. Dr. Sebastian Hoefert,
Klinik und Poliklinik für Mund-,
Kiefer- und Gesichtschirurgie,
Universitätsklinikum Tübingen

 

ZFZ-Winterakademie

 

Vorwärts in die Zukunft des Praxisalltags

Ausgabe 3, 2019

Unter dem spannenden Motto „Gestern war heute noch Zukunft“ richtete das Zahnmedizinische Fortbildungszentrum (ZFZ) Stuttgart Ende Januar die ZFZ-Winterakademie aus. Zur 25. Auflage der Fortbildungsveranstaltung waren 380 Zahnärztinnen und Zahnärzte zum Mövenpick-Hotel am Stuttgarter Flughafen gekommen. Sie erwarteten „aktuelle Antworten auf Fragen des Praxisalltags“, so der Untertitel der Veranstaltung, und ZFZ-Direktor Prof. Dr. Johannes Einwag hielt Wort. Seine Referenten vermittelten u. a. neueste Erkenntnisse zur Parodontitis-Therapie, zur Prothetik am tiefzerstörten Zahn, zur Kieferorthopädie bei Erwachsenen oder zu Augmentationstechniken.

Bei Jubiläen blickt man üblicherweise auf den Anfang zurück, um aufzuzeigen, was bislang alles erreicht wurde. Der Blick war bei der 25. ZFZ-Winterakademie ausschließlich nach vorne gerichtet – so wie in den vergangenen Jahren auch. Denn die Zukunft des Praxisalltags ist der stetige Motor dieser Fortbildungsreihe. Nach dem offiziellen Teil, bei dem Dr. Eberhard Montigel, Vorsitzender des ZFZ-Verwaltungsrats und zugleich Vorsitzender der Bezirkszahnärztekammer Stuttgart, einige Grußworte ans Auditorium richtete, warteten sechs namhafte Referenten aus dem deutschsprachigen Raum auf ihren Einsatz.

Parodontitis-Therapie. Prof. Dr. James Deschner, Universität Mainz, stellte gleich zu Beginn seines Vortrags die Frage: Muss bei einer Parodontitis operiert werden oder kann auch konservativ behandelt werden? Anhand zahlreicher Beispielfälle und Studien belegte er folgende Erkenntnisse im Rahmen der Parodontitistherapie: Full- Mouth-Debridement/-Desinfektion und quadrantenweises Debridement sind gleichermaßen wirksam. Bei der photodynamischen Therapie bzw. Lasertherapie gibt es lediglich einen kurzzeitigen Vorteil bei unterstützender Anwendung. Die adjuvante lokale Applikation von Antiseptika/Antibiotika hat nur einen klinisch geringen Vorteil, während die systemische Applikation von Antibiotika (Amoxicillin/ Metronidazol) bei schwerer und rasch fortschreitender Parodontitis vorteilhaft sein kann. Unterstützend können auch Probiotika eingesetzt werden. Letzten Endes gibt es zwischen der nichtchirurgischen und der chirurgischen Therapie keine signifikanten Unterschiede. Für den Zahnerhalt sind außerdem eine adäquate Mundhygiene, Patientencompliance und ein funktionierendes Recall-System unerlässlich.

Kausale Kariestherapie. PD Dr. Christian Tennert, Universität Bern, stellte aktuelle Erkenntnisse der kausalen Kariestherapie vor. Sein wichtigster Ansatzpunkt ist eine antikariogene Ernährung mit möglichst wenig Zucker und Stärke, um den dentalen Biofilm zu schwächen. Bei der Mundhygiene ist auf eine fluoridhaltige Zahnpasta zu achten, um die Remineralisation zu fördern. Sind die Zähne von Karies betroffen, so gilt laut Dr. Tennert heute die Devise „heal & seal“ statt „drill & fill“. Bei leichten Kariesläsionen im Zahn liefert die Kariesinfiltration gute Ergebnisse. Je nach Fortschreiten der Karies kommen restaurative Maßnahmen (Füllung, Teilkrone, Krone) zum Einsatz. Um den Zahn vital zu halten, erfolgt die Kariesexkavation vor allem in Pulpanähe nur selektiv. Auch in der Endodontie gibt es interessante Innovationen: maschinelle Wurzelkanalaufbereitungen mit nur einer Feile, neue Desinfektionsmethoden (NaOClbasiertes Spülkonzept, Schall-/ Ultraschallaktivierung von NaOCl bzw. EDTA, antimikrobielle photodynamische Therapie, Laser, Ozon) oder Heißabfüllmethoden.

Tiefzerstörter Zahn. Prof. Dr. Michael Naumann, Charité-Univer-sitätsmedizin Berlin, beleuchtete die Möglichkeiten der postendodontischen Versorgung. Als Ausgangspunkt seiner Überlegungen stellte er die Frage: „Sollte sich der Patient in Zeiten gut etablierter und gut funktionierender Implantatsysteme den Erhalt tiefzerstörter Zähne leisten?“ Er ging dabei auf die Perspektiven von aufwändig endodontisch behandelten Zähnen sowie von implantat-prothetischem Zahnersatz ein und stellte deren Stärken und Schwächen gegenüber. Letzten Endes sind Implantate zwar immer belastbarer, aber auch hier gibt es Risiken wie Nichteinheilung, Periimplantitis, Frakturen oder Schraubenlockerung. Der Erhalt eines Implantats kann außerdem teurer sein als der Erhalt von eigenen Zähnen. Unabhängig von allen fachlichen Überlegungen gilt aber selbstverständlich: Wenn der Patient seinen Zahn nicht erhalten möchte, sollte man nicht gegen seinen Willen therapieren.

KFO für Erwachsene. Dass es bei der kieferorthopädischen Therapie keine Altersbegrenzung gibt, schilderte Prof. Dr. Philipp Meyer-Marcotty, Universität Göttingen, eindrucksvoll anhand von zahlreichen Fallbeispielen. Allerdings ist die Ausgangssituation beim Erwachsenen meist deutlich komplexer als beim Kind oder Jugendlichen! So gibt es Schnittstellen zwischen der Kieferorthopädie und der zahnärztlichen Prothetik, der Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie und der Zahnerhaltung/Parodontologie. Ein hoher kieferorthopädischer Behandlungsbedarf liegt z. B. bei Parodontitis-Patienten vor. Die kieferorthopädische Therapie beginnt dabei – je nach Vorbehandlung – sechs Monate nach der initialen konservativen Parodontitis-Therapie bzw. sechs Wochen nach einer offenen chirurgischen PA-Therapie. Wichtige Voraussetzungen für eine erfolgreiche kieferorthopädische Therapie sind Kariesfreiheit, Entzündungsfreiheit, optimale Mundhygiene, Mitarbeit des Patienten, Nichtraucher.

Augmentationstechniken. Welche Materialien idealerweise zum Knochenaufbau bei Kieferdefektrekonstruktionen zum Einsatz kommen, stellte Prof. Dr. Dr. Daniel Rothamel, Mönchengladbach, vor. Insbesondere ging er der Frage nach, ob innovative Augmentationstechniken durch Spenderknochen als Chance oder Risiko zu betrachten sind. Neben der Verwendung von xenogenem und alloplastischem Knochenersatz stehen heute zunehmend allogene Augmentationsmaterialien, also Humanknochenspenden, zur Verfügung. Sie sind aufgrund ihres Kollagengehalts im Hinblick auf das osteogene Potenzial höherwertiger einzustufen als konventionelle entproteinierte Materialien. Industriell individualisierte Augmentate bieten heute eine Verbesserung der Passgenauigkeit, Verringerung der OPZeit und Vermeidung von intraoperativen Kontaminationen. Ob durch den konfektionierten Einsatz von Allografts eines Tages die Entnahme von Eigenknochen entbehrlich werden wird, ist noch fraglich.

Prävention durch Ernährung. Wie eine gesunde Ernährung die parodontale Gesundheit beeinflussen kann, erläuterte PD Dr. Johan Wölber, Universität Freiburg, in seinem Vortrag zum Thema Prävention und Gesundheitsförderung. Der Zahnmediziner mit der Zusatzbezeichnung „Ernährungsmediziner“ zeigte auf, dass Ernährungsfehlverhalten, insbesondere zu hoher Zuckerkonsum, nicht nur aus kariesprophylaktischer Sicht von Bedeutung sind, sondern auch der parodontalen Gesundheit wesentlich schaden können. Die Mundhygiene hat vornehmlich einen lokalen Effekt. Aktuelle Studien zeigen, dass Plaque nicht unbedingt der wirkliche Grund für Karies und Parodontitis ist, sondern ein ungesunder Lebensstil! Zuviel Zucker, Weißmehl, Säfte, Zigaretten und fehlende körperliche Aktivität haben entscheidende Auswirkungen auf die Entzündungsbereitschaft im Organismus, im Guten wie im Schlechten. Bei Parodontitis empfahl Dr. Wölber zur Unterstützung der Therapie den Konsum von Blaubeeren, Kiwis, nitrathaltigen Pflanzen, Omega-3-Fettsäuren und schwarzem Kaffee. Insgesamt sollte die Ernährung in der Zahnarztpraxis viel stärker thematisiert werden, nicht nur bei Patienten mit Parodontitis. Eine Ernährungsumstellung hin zu „Slow Carbs“, also langsam verdaulichen Kohlenhydraten, hat sowohl einen gesamtgesundheitlichen als auch einen oralen Effekt.
Neben der Motivation, sich in Sachen Ernährung und Lebensstil positiver zu verhalten, nahmen die Teilnehmer/innen am Ende der ZFZ-Winterakademie auch das notwendige Rüstzeug mit, um am nächsten Arbeitstag in der Praxis mit dem neu Erlernten gleich loslegen zu können. Denn die Zukunft von morgen beginnt schon heute.

» richter@lzk-bw.de